(661～663)以后，吐蕃与吐谷浑发生矛盾，趁唐军东征之机，大败吐谷浑，并攻陷了安西四镇。
咸亨元年(670),高宗命右威卫大将军薛仁贵为逻娑道行军大总管，左卫员外大将军阿史那道真、右卫将军郭待封为副，率十万之众向吐蕃发动进攻。郭待封原来官职与薛仁贵并列，及征吐蕃，耻居其下，不听仁贵调遣。行至大非川(今青海共和县境)被吐蕃相论钦陵打得落花流水，一败涂地。
此后，吐蕃东与凉、松、茂、霭等州相接，南至婆罗门，西至葱岭，北抵突厥， “地方万余里”,在漫长的河西地带，常常神出鬼没，侵扰不已，使唐军疲于奔命。仪凤元年，高宗命尚书左仆射刘仁轨往洮河军防御吐蕃。三年，又命中书令李敬玄兼鄯州都督，代仁轨镇守；命益州长史李孝逸，篱州都督拓王李奉等发剑南山南兵募加强防御。但李敬玄并无将才，这年秋天，双方大战于青海，唐军又被打得大败。朝廷震怒，迄无良策。
与其他少数民族的战争。龙朔元年，铁勒不服从唐朝管辖。高宗遣郑仁泰等前往讨伐。二年三月，唐兵至天山，铁勒九姓合众十余万抗拒，并选骁健者数十人挑战。左武卫将军薛仁贵单枪匹马，发三矢而杀其三人，慑服挑战者，然后纵兵奋击， “获叶护兄弟三人而还。”军中歌曰： “将军三箭定天山，战士长歌入汉关。”